Χειρουργός Ουρολόγος Ανδρολόγος
Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών
Διευθυντής Ουρολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών

ΝΕΦΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

1. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα αναλογεί στο 2% των κακοήθων όγκων του ανθρώπου, ένω αποτελεί το τρίτο κατά σειρά συχνότητας νεόπλασμα του ουροποιητικού συστήματος. Αντιπροσωπεύει δε το 90% του συνόλου των νεοπλασμάτων του νεφρού (1,2). Ποικιλία ονομάτων του έχουν δοθεί, όπως αδενοκαρκίνωμα του νεφρού, υπερνέφρωμα, όγκος Grawitz. H πλέον δόκιμη και κοινά αποδεκτή, όμως, ονομασία είναι νεφροκυτταρικό καρκίνωμα ( renal cell carcinoma/ RCC ). H συχνότητα του νεφροκυτταρικού καρκινώματος παρουσιάζει διεθνώς ετήσια αύξηση της τάξης του 1,5-6%. Αυτή είναι επακόλουθο του πρώϊμου εντοπισμού και διάγνωσης του, λόγω της ευρείας χρήσης απεικονειστικών μεθόδων όπως το υπερηχογράφημα και η αξονική τομογραφία. Έτσι καθίσταται δυνατός ο εντοπισμός του προ της εμφανίσεως συμπτωμάτων τα οποία αφενός μεν συχνά καθυστερούν, αφετέρου δε ποικίλουν τόσο που έκαναν τη διάγνωση του όγκου στο παρελθόν δυσχερέστερη.(2). Παράταυτα, η πρώϊμη διάγνωση του δεν σημαίνει πάντα έγκαιρη (όσον αφορά την πρόγνωση), λαμβάνοντας υπ’ όψιν μας ότι 25-30% των ασθενών έχουν ήδη μεταστατική νόσο τη στιγμή της διάγνωσης, ενώ ένα σημαντικό ποσοστό έχει υποκλινικές μεταστάσεις (3,4)
Το κακόηθες αύτο νεόπλασμα του νεφρού παρουσιάζει δύο έως τρείς φορές αυξημένη συχνότητα στους άρρενες. Η συχνότητα του είναι υψηλότερη στις αστικές περιοχές, παρόλο που δε φαίνεται να σχετίζεται με το κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές ανάμεσα στις φυλές, αλλά υπάρχουν διαφορές από χώρα σε χώρα. Έτσι, απαντάται με μεγαλύτερη συχνότητα στις Σκανδιναυικές χώρες, με μέτρια στην Ευρώπη και την Β. Αμερική, με μικρότερη στην Ισπανία και Ν Αμερική και ακόμη χαμηλότρη στην Ινδία Ιαπωνία και Αφρική (5) Η έκτη με έβδομη δεκαετία της ζωής αποτελούν τη συχνότερη περίοδο εμφάνισης του, έχει όμως αναφερθεί ακόμη και σε εφήβους (6).

2. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ 

Ποικιλία αιτιολογικών υποθέσεων, που περιλαμβάνουν επαγγελματικούς και περιβαλλοντολογικούς, διαιτητικούς, ορμονικούς παράγοντες καθώς και χρωμοσωμικές ανωμαλίες και δράση ογκογονιδίων, έχουν αναλυθεί προκειμένου να διευκρινιστεί το αίτιο του νεφροκυτταρικού καρκινώματος (7).

Απόλυτα κανένας συγκεκριμένος παράγοντας δεν έχει επισημανθει. Έχουν ενοχοποιηθεί ο καπνός, το κάδμιο, η ακτινοβολία (6). Ειδικότερα στους καπνιστές ( τσιγάρο ή πίπα ) έχει παρατηρηθεί πενταπλάσια συχνότητα καρκίνου του νεφρού από τους μη καπνιστές. Πάνω από το 30% του νεφροκυτταρικού καρκίνου συνδέεται με το κάπνισμα (8). Από τους διαιτητικούς παράγοντες η χρήση κυρίως λιπαρών τροφών, ζάχαρης, γάλατος και καφέ σχετίζονται με την πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου του νεφρού. Oμοίως η κατάχρηση αναλγητικών, ιδίως φαινακετίνης. Η παχυσαρκία αποτελεί παράγοντα κινδύνου. Η αυξημένη του συχνότητα στους μετανάστες Ιάπωνες της Αμερικής σε σχέση με τους Ιάπωνες που κατοικούν στη χώρα τους αποδίδεται στην αλλαγή των διατροφικών τους συνθηκών και την προσαρμογή τους στα «δυτικά» πρότυπα. Παρόμοια αύξηση παρατηρείται στους επαγγελματικά ασχολούμενους με την κατεργασία δερμάτων, τα υποδήματα, τα πετρελαϊκά προϊόντα και αυτούς που εκτίθενται στο κάδμιο και τον αμίαντο(9). Επίσης η εξωγενής χορήγηση οιστρογόνων στα ποντίκια προκαλεί  καρκίνο του νεφρού.

Από εικοσαετίας ήταν γνωστό ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση λόγω νεφρικής ανεπάρκειας έχουν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης πολλαπλών νεφρικών κύστεων και καρκίνου και ο κίνδυνος αυξάνει μάλιστα αναλογικά με τα έτη της αιμοκάθαρσης ή περιτοναϊκής διάλυσης. Η πιθανότητα ανάπτυξης νεφροκυτταρικού καρκίνου ανέρχεται σε 8%, είναι δε 50 φορές υψηλότερη από το γενικό πληθυσμο (10).

Αρκετή μελέτη έχει γίνει στον τομέα της γενετικής προδάθεσης ανάπτυξης καρκίνου του νεφρού. Yπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις εμφανίσεως οικογενούς καρκίνου του νεφρού. H ένδειξη της ύπαρξης γενετικού παράγοντα υποστηρίχτηκε από το 1975 όταν εντοπίστηκε μετάθεση χρωμοσωμικού υλικού μεταξύ του 3 και του 8 χρωμοσώματος σε ασθενείς με καρκίνο του νεφρού (11). Επίσης έχει καταδειχτεί η μετάθεση κυττερικών ογκογονιδίων c-myc και c-ras (12) ενώ στο σποραδικό, μη οικογενες νεφροκυτταρικό καρκίνωμα υπεύθυνες θεωρούνται για το μη θηλωματώδες  αλλαγές στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 3 και για το θηλωματώδες όπου το χρωμόσωμα 3 είναι φυσιολογικό υπάρχουν επιπλέον αντίγραφα των χρωμοσωμάτων 7, 12 και 17 (13, 15).  

Είναι γνωστή η αυξημένη συχνότητα νεφροκυτταρικού καρκινώματος στους ασθενείς με πεταλοειδείς νεφρούς, πολυκυστικής νόσου των νεφρών του τύπου των ενηλίκων και σε ασθενείς με νόσο von Hippel-Lindau (40-60%, συνήθως πολλαπλοί ή αμφοτρόπλευροι νεφρικοί όγκοι). Κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο και το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα είναι η συνήθης αιτία θανάτου σε αυτούς τους ασθενείς. Το γονίδιο της νόσου εντοπίζεται στη θέση 3p25-26. Η βιολογική συμπεριφορά του νεφροκυτταρικού καρκινώματος στη νόσο von Hippel-Lindau διαφέρει από αυτή του σποραδικού καρκινώματος. Έτσι εμφανίζεται 25 έτη νωρίτερα, είναι συνήθως πολυεστιακό και αμφοτερόπλευρο, έχει σημαντικά καλύτερη 10ετή επιβίωση, ενώ μεταστάσεις παρατηρούνται μόνο σε όγκους διαμέτρου μεγαλύτερης των 7 cm (14).

Θεωρείται ευρέως ότι τα καλοήθη νεφρικά αδενώματα είναι πρόδρομη μορφή νεφροκυτταρικού καρκίνου. Η βιολογική συμπεριφορά αυτών των όγκων δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, παρότι είναι τυπικά καλά διαφοροποιημένα, μικρότερα από 2,5 cm στο μέγεθος, και χωρίς πυρηνική απλασία. Η συχνότητα τους σε βιοπτικές μελέτες ανέρχεται σε 22%. Βασιζόμενοι όμως στη χρωμοσωμική γενετική ανάλυση των αδενωμάτων, η οποία αποκαλύπτει γενετικές αλλαγές όμοιες με αυτές του νεφροκυτταρικού καρκινώματος, πρέπει σε γενετική βάση να το θεωρούμε μάλλον σαν μικρού μεγέθους καρκίνο παρά σαν καλόηθες αδένωμα (15).

3. ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ 

Με τη βοήθεια του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου (16) και της ιστοχημείας (17) το 1987 αποδείχτηκε ότι το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα προέρχεται από το επιθήλιο του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Η ακριβής προέλευση των διαφόρων ιστολογικών τύπων που ταξινομείται σήμερα το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα φαίνεται στον πίνακα 1. Εμφανίζεται λοιπόν στο νεφρικό παρέγχυμα και μεγαλώνοντας σε μέγεθος τείνει να επεκταθεί πρός την νεφρική πύελο ή περινεφρικά προκαλώντας αντίστοιχα αιματουρία, αν διηθήσει την πύελο, ή και τοπική διόγκωση και ανωμαλία του νεφρικού περιγράμματος, που μπορεί να βοηθήσουν στον εντοπισμό και τη διάγνωση του όγκου. Μπορούν να εμφανιστούν με την ίδια συχνότητα σε έναν από τους δυο νεφρούς και να εντοπισθούν στον άνω ή τον κάτω πόλο. Συνήθως η διάμετρος τους είναι 7-8 εκατοστά μπορεί όμως να είναι μικρότεροι ή και μεγαλύτεροι καταλαμβάνοντας όλο το οπίσθιο περιτόναιο. Μακροσκοπικά οι όγκοι είναι κίτρινοι προς πορτοκαλί λόγω των λιπιδίων που άλλοτε σε άλλη αναλογία περιέχουν. Σε μια επίπεδη τομή μικρότεροι όγκοι μοιάζουν ομοιογενείς, ενώ μεγαλύτεροι εμφανίζονται αρκετά ετερογενείς με περιοχές αιμορραγίας, νεκρώσεων και δευτεροπαθών κυστικών σχηματισμών, ενίοτε δε και εναποθέσεως ασβεστίου. Ιστολογικά δεν έχουν πραγματική κάψα, αλλά μπορεί να περιβάλλονται από ψευδοκάψα, η οποία σχηματίζεται από συμπιεσμένο νεφρικό παρέγχυμα, ινώδη ιστό και φλεγμονώδη κύτταρα (18). 

Παραδοσιακά το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα ταξινομείτο με βάση την πυρηνική ή κυτταρική μορφολογία.Η χαρακτηριστική μικροσκοπική εικόνα του νεφροκυτταρικού καρκίνου είναι τα διαυγή κύτταρα, απ’όπου προκύπτει και ο όρος διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα του νεφρού, που χρησιμοποιόταν παλιότερα. Τα διαυγή κύτταρα είναι στρογγυλά ή πολυγωνικά κύτταρα με άφθονο κυτταρόπλασμα, που βάφεται ελαφρά και περιέχει μια ουσία που μοιάζει με χοληστερόλη και ουδέτερα λιπίδια και φωσφολιπίδια. Στην πράξη όμως το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα παρουσιάζει αρκετή ποικιλομορφία κυττάρων έτσι ώστε λίγοι μόνο όγκοι αποτελούνται αμιγώς από διαυγή κύτταρα (25%). Υπάρχουν όγκοι που περιέχουν σε άλλοτε άλλες αναλογίες κοκκιώδη κύτταρα (25%) ή ατρακτοειδή-σαρκωματοειδή κύτταρα. Τα κοκκιώδη κύτταρα έχουν ηωσινοφιλικό πρωτόπλασμα και άφθονα μιτοχόνδρια, περιέχουν δε λιγότερα λιπίδια και γλυκογόνο. Τα σαρκωματοειδή κύτταρα, που μοιάζουν με πλεομορφικά μεσεγχυματικά κύτταρα, σπάνια αποτελούν την αμιγή κυτταρική ποικιλία του όγκου (2%) και συχνότερα συνυπάρχουν με τα διαυγή και κοκκιώδη κύτταρα (19).

Τελευταίες μορφολογικές, κυτταρογενετικές και μοριακές έρευνες(20) έχουν καταλήξει σε πέντε τύπους νεφροκυτταρικού καρκινώματος :
_______________________________

  • Εκ διαυγών κυττάρων (60-85%)
  • Χρωμοφιλικό (7-14%)
  • Χρωμόφοβο (4-10%)
  • Ογκοκυτταρικό (2-5%) και
  • Αθροιστικών σωληναρίων (1-2%)

      ________________________________

Οι νεότερες προσπάθειες είναι να γίνει ταξινόμηση βασιζόμενh στη μοριακή γενετική (21)

Εκτός όμως από τον κυτταρικό τύπο που μπορεί να χαρακτηρίζει και να τυποποιεί ένα νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, ποικίλλει και η μορφή μικροσκοπικής ανάπτυξης. Μπορεί λοιπόν οι νεφρικοί όγκοι να έχουν συμπαγή μορφή, κυστική,  σωληνώδη ή θηλώδη διαμόρφωση. Η θηλώδης και η σωληνώδης ανάπτυξη είναι οι συχνότερες.

Η μικροσκοπική εξέταση δίνει τη δυνατότητα υπολογισμού του πυρηνικού grade- βαθμού πυρηνικής ατυπίας (22). Διακρίνονται τέσσερις βαθμοί πθρηνικής ατυπίας:

           ___________________________________________________

  • Grade I:      Μικρού μεγέθους, στρογγυλοί πυρήνες, απουσία ή ασήμαντα πυρήνια και μιτώσεις
  • Grade II:     Μετρίου μεγέθους πυρήνες, ανώμαλη πυρηνική μεμβράνη, μικρά πυρήνια, ελάχιστες μιτώσεις
  • Grade III:   Μεγάλου μεγέθους πυρήνες, πολύ ανώμαλη πυρηνική μεμβράνη, μεγάλα πυρήνια, άφθονες μιτώσεις
  • Grade IV:   Λίαν ευμεγέθεις, παράδοξοι πολύλοβοι πυρήνες, πολύμορφα πυρήνια πυκνές κηλίδες χρωματίνης και άτυπες μιτώσεις.
          __________________________________________________

Τόσο ο κυτταρικός τύπος, όσο και η αρχιτεκτονική διάταξη των καρκινικών κυττάρων και ο πυρηνικός βαθμός κακοήθειας έχουν μελετηθεί ως προγνωστικοί δείκτες του νεφροκυτταρικού καρκινώματος. Από αυτούς το πυρηνικό grade αποτελεί τον πιο ισχυρό προγνωστικό δείκτη, καθώς σχετίζεται ανεξάρτητα από τους άλλους με την επιβίωση και την πρωϊμη διάγνωση μεταστάσεων (23).

___________________________________________________

ΠΙΝΑΚΑΣ 1:ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΤΥΠΩΝ ΝΚΚ

Διαυγοκυτταρικό Καρκίνωμα ΑΣ
Θηλώδες Μυελοειδές
Χρωμόφοβο Εγγύς εσπειραμένο
Ογκοκύττωμα Άπω εσπειραμένο
Εμβόλιμα κύτταρα ΑΣ ΑΣ μυελώδους μοίρας
Εμβόλιμα κύτταρα ΑΣ ΑΣ μυελώδους μοίρα

*Διαφορετικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες
___________________________________________________

4. ΕΠΕΚΤΑΣΗ- ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ 

Tο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα παρουσιάζει έντονη αγγειοβρίθεια και τείνει να επεκταθεί είτε με απευθείας διήθηση της νεφρικής κάψας στο περινεφρικό λίπος και στα γειτονικά όργανα (η περιτονία Gerota αποτελεί ένα ισχυρό φραγμό στην παιρεταίρω επέκταση του όγκου) είτε με απευθείας επέκταση στη νεφρική φλέβα. Μπορεί έτσι να εξελιχθεί τοπικά επεκτεινόμενος στους περινεφρικούς ιστούς και τα γειτονικά όργανα, αλλά μπορεί και να διηθεί τους τοπικούς λεμφαδένες, τη νεφρική και την κάτω κοίλη φλέβα, ή να δίνει απομακρυσμένες μεταστάσεις κυρίως στον πνεύμονα (55%), στο ήπαρ (33%), στα οστά (32%), στο επινεφρίδιο (19%) και στον άλλο νεφρό,τον εγκέφαλο, την καρδιά (5%). Το ένα τρίτο των ασθενών περουσιάζουν μεταστάσεις κατά τη διάγνωση (24) και ένα σημαντικό ποσοστό έχει υποκλινικές μεταστάσεις (3,4). Αυτά ισχύουν παρά την πρωϊμότερη διάγνωση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος σε σχέση με το παρελθόν ,με τη βοήθεια των απεικονιστικών μεθόδων (U/S, CT), και μπορεί νε εξηγήσουν και την μη ικανοποιητική εξέλιξη ορισμένες φορές των θεραπευτικών μας ενεργειών.

Η πλούσια αγγείωση του νεφρού, τα λεμφικά του πλέγματα και η φλεβολεμφική επικοινωνία ερμηνεύουν την τάση και τον τρόπο εμφάνισης μεταστάσεων στο αγγειοβριθές νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Η προσβολή των νεφρικών αγγείων μπορεί να γίνει είτε με απευθείας προσβολή των ενδονεφρικών αγγείων, είτε δευτεροπαθώς με την νεοπλασματική προσβολή της νεφρικής πυέλου και των μεγάλων νεφρικών αγγείων. Εμβολικά καρκινικά κύτταρα μπορούν να μεταφερθούν μέσω της κάτω κοίλης φλέβας στην δεξιά καρδιά και από εκεί στους πνεύμονες απ’ όπου δια της αρτηριακής κυκλοφορίας μπορούν να διασπαρούν σε διάφορες θέσεις. Μπορεί να μεταφερθούν κατά μήκος του αξονικού σκελετού από το παρασπονδυλικό πλέγμα του  Batson, ακόμη δε παλίνδρομα στις ωοθηκικές ή έσω σπερματικές φλέβες. Έτσι μπορεί να υπάρχει ένας καρκινικός θρόμβος που να επεκτείνεται στη νεφρική και στην κάτω κοίλη φλέβα, χωρίς να διηθεί τα τοιχώματα των αγγείων. Η πρόγνωση, μάλιστα αυτών των ασθενών και εάν ο όγκος είναι εντοπισμένος στο νεφρό δεν αλλάζει από αυτή όσων δεν εμφανίζουν αγγειακή προσβολή  (25).

Ο νεφρός έχει δυο λεμφικά συστήματα, ένα ενδονεφρικό όπου τα λεμφαγγεία πορεύονταιπαράλληλα και πολύ κοντά στο φλεβικό δίκτυο και ένα καψικό. Τα δυο συστήματα επικοινωνούν μεταξύ τους και η φλεβολεμφική επικοινωνία ευνοεί τις μεταστάσεις και ερμηνεύει και το φαινόμενο των μεταστάσεων δίκην «πηδήματος» (skip metastases- απομακρυσμένες μεταστάσεις σε ασθενείς χωρίς διήθηση επιχωρίων λεμφαδένων) (26).

Η ακριβής γνώση του μεγέθους του όγκου και των τρόπων και τόπων επέκτασης του, που ουσιαστικά εκφράζουν το στάδιο της νόσου, είναι απαραίτητες γνώσεις για το σχεδιασμό της θεραπευτικής μας παρέμβασης αλλά και βασικοί παράγοντες πρόγνωσης της νόσου. Η κλινική σταδιοποίηση βασίζεται εκτός από την εκτίμηση της τοπικής έκτασης του όγκου στον καθορισμό ύπαρξης καρκινικών θρόμβων στη νεφρική φλέβα και τυχόν επέκταση τους στην κάτω κοίλη φλέβα με διήθηση ή όχι των τοιχωμάτων τους, στην αναζήτηση της παρουσίας περιοχικών λεμφαδένων και τον εντοπισμό παρουσίας απομακρυσμένων μεταστάσεων. Οι ανωτέρω πληροφορίες μπορού να ελεγχθούν με μη επεμβατικές απεικονειστικές μεθόδους που παρουσιάζουν μεγαλύτερη ακρίβεια από επεμβατικές μεθόδους όπως η αρτηριογραφία ή η καβογραφία. Η πλειονότητα των νεοπλασμάτων σήμερα διαγιγνώσκεται μέσω του υπερηχογραφήματος κοιλίας, που εκτελείται για διαφόρους λόγους. Στη συνέχεια η αξονική τομογραφία κοιλίας με την ενδοφλέβιο χορήγηση σκιαγραφικού επιβεβαιώνει τη διάγνωση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος, δίνει πληροφορίες για τη λειτουργία και τη μορφολογία του άλλου νεφρού, υπολογίζει την τοπική επέκταση του όγκου και παρέχει πληροφορίες για τη συμμετοχή φλεβών και την ύπαρξη μεταστάσεων σε λεμφαδένες ή απομακρυσμένα όργανα (27). Η ακτινογραφία θωρακα είναι απαραίτητη για τον έλεγχο ύπαρξης πνευμονικών μεταστάσεων. Οι περαιτέρω διαγνωστικές εξετάσεις όπως η μαγνητική τομογραφία, η αγγειογραφία, η βιοψία δια λεπτής βελόνης, το σπινθηρογράφημα οστών και η αξονική τομογραφία εγκεφάλου ή θώρακος δεν αποτελούν εξετάσεις ρουτίνας για τη διάγνωση και σταδιοποίηση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος,  αλλά πρέπει να γίνονται σε επιλεγμένες μόνο περιπτώσεις (28).

Βασικής λοιπόν σημασίας είναι η κλινική σταδιοποίηση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος στον καθορισμό της θεραπευτικής προσέγγισης, αλλά εξίσου σημαντικές είναι η χειρουργική και ιστοπαθολογική σταδιοποίηση του όγκου όσον αφορά την πρόγνωση. Συνεπώς η χρησιμοποίηση ενός συστήματος ταξινόμησης, που να αντικατοπτρίζει με ακρίβεια και συνοπτικά τις διάφορες κατηγορίες του νεοπλάσματος και τους χαρακτήρες αυτού, είναι εξαιρετικά χρήσιμη πριν και μετά τη θεραπεία.

Οι  Flocks και Κadesky το 1958 πρότειναν ένα σύστημα σταδιοποίησης βασισμένο στα μακροσκοπικά χαρακτηριστικά του όγκου, το οποίο τροποποίησε το 1969 ο Robson λαμβάνοντας υπ’όψιν τους το βαθμό της αγγειακής συμμετοχής, δημιουργώντας το ομόνυμο σύστημα σταδιοποίησης, που χρησιμοποιείται ευρέως ακόμη και στις μέρες μας, ιδίως στις Η.Π.Α. 

         _______________________________________________________          

  • Σταδιοποίηση κατά Robson:

Στάδιο   Ι:      Όγκος που περιορίζεται στο νεφρό
Στάδιο  ΙΙ:      Περινεφρική εξάπλωση μέχρι την περιτονία του Gerota
Στάδιο ΙΙΙ:      Τοπική επέκταση
Α. Συμμετοχή της νεφρικής ή της κάτω κοίλης φλέβας
Β. Συμμετοχή των τοπικών λεμφαδένων
Γ. Αγγειακή και λεμφαδενική συμμετοχή
Στάδιο ΙV:     Προχωρημένη νόσος:
Α.Συμμετοχή παρακείμενων οργάνων, πλην
των επινεφριδίων                  
Β. Απομακρυσμένες μεταστάσεις
        _______________________________________________________

Ευρέως χρησιμοποιούμενο σύστημα σταδιοποίησης είναι το ΤΝΜ, που υπερτερεί του Robson επειδή κατατάσσει τους όγκους με μεγαλύτερη ακρίβεια όσον αφορά την επέκταση του όγκου

  • Σταδιοποίηση κατά ΤΝΜ (1997):

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΟΓΚΟΣ (Τ)
Τ0:      Απουσία πρωτοπαθούς όγκου
Τ1:      Όγκος 7cm ή μικρότερης διαμέτρου, περιορισμένος στο νεφρό
Τ2:      Όγκος μεγαλύτερος των 7cm σε διάμετρο, και περιορισμένος στο νεφρό
Τ3:      Όγκος που επεκτείνεται στη νεφρική φλέβα ή διηθεί το επινεφρίδιο λίπος, αλλά δεν εκτείνεται πέραν της περιτονίας του Gerota
T3α:   Όγκος που επεκτείνεται στο επινεφρίδιο ή στο περινεφρικό λίπος, αλλά όχι πέραν της περιτονίας του Gerota
Τ3b:   Όγκος που διηθεί τη νεφρική φλέβα ή την κάτω κοίλη φλέβα
Τ4:      Όγκος που επεκτείνεται πέραν της περιτονίας του Gerota
ΠΕΡΙΟΧΙΚΟΙ ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ (Ν)
Νχ:      Δεν σημειώνεται λεμφαδενική συμμετοχή
Ν0:      Δεν εμπλέκονται οι τοπικοί λεμφαδένες
Ν1:      Μετάσταση σ’ ένα λεμφαδένα # 2
Ν2:      Μετάσταση σ’ ένα λεμφαδένα > 2cm και κάτω από 5 cm και σε περισσότερους λεμφαδένες #5 cm
N3:      Μετάσταση σ’ ένα λεμφαδένα > 5 cm
ΑΠΟΜΑΚΡΥΣΜΕΝΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ (Μ)
M0:     Δεν σημειώνονται μεταστάσεις
Μ1:     Ύπαρξη απομακρυσμένων μεταστάσεων
Μ1α:   Λανθάνουσα μετάσταση
Μ:   Μονήρης μετάσταση
Μ1γ:   Πολλές μεταστάσεις ενός οργάνου
Μ1δ:   Πολλαπλές μεταστάσεις σε άλλα όργανα
________________________________________________________

5. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ- ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η κλινική διάγνωση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος είναι αρκετές φορές δύσκολη, καθώς ο καρκίνος αυτός εμφανίζεται με ποκιλία κλινικών εκδηλώσεων. Στο ένα τρίτο των περιπτώσεων παρουσιάζεται με σημεία που απομακρύνουν τη διαγνωστική μας σκέψη από το ουροποιητικό σύστημα (λ.χ. υπέρταση, υπερασβεστιαιμία). Η ευρεία χρήση του υπερηχογραφήματος και της αξονικής τομογραφίας έχει οδηγήσει στην τυχαία διάγνωση, ασυμπτωματικών όγκων του νεφρού, σε ποσοστό 25-40% (2) αλλοιώνοντας τα στατιστικά δεδομένα που ίσχυαν για την κλινική εμφάνιση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος στο παρελθόν. Επίσης, σε ποσοστό 30%, ασθενείς εμφανίζονται με συμπτώματα οφειλόμενα σε μεταστατική νόσο, όπως δύσπνοια και βήχας ή οστικός πόνος, λόγω πνευμονικών ή οστικών εντοπίσεων αντίστοιχα.

Ο ανθρώπινος νεφρός εντοπίζεται σε ένα καλά προστατευμένο χώρο και η μοναδική του έκφραση προς το εξωτερικό περιβάλλον είναι μέσω του άμεσου προϊόντος του, δηλαδή των ούρων. Το σύμπτωμα του πόνου δεν παρουσιάζεται εκτός αν ο όγκος επεκτείνεται πέραν του νεφρού ή παρεμποδίζει την ελεύθερη ροή των ούρων λόγω αιμορραγίας και δημιουργίας πηγμάτων αίματος. Έτσι λοιπόν δεν είναι περίεργο πως τα σημεία κλινικής εμφάνισης του όγκου είναι αυτά της τοπικής επέκτασης ή των απομακρυσμένων μεταστάσεων.

Η κλασσική τριάδα του πόνου, της αιματουρίας και της οσφυϊκής μάζας απαντάται σήμερα σε λιγότερο από 10% των ασθενών. Η αιματουρία είναι το συχνότερο σύμπτωμα σε ποσοστό 60%, ακολουθούμενη από την οσφυϊκή μάζα (45%) και το οσφυϊκό άλγος (40%). Η απώλεια βάρους, ο πυρετός, η αιφνίδια ανάπτυξη κιρσοκήλης είναι συνήθη ευρρήματα.

Η εμφάνιση παρανεοπλασματικών συνδρόμων συμβαίνει σε 10%-40% των ασθενών σαν αποτέλεσμα παραγωγής ορμονών απο τα καρκινικά κύτταρα ή ανοσολογική απάντηση στον όγκο (29). Ο φυσιολογικός νεφρός παράγει προσταγλανδίνες, 1,25-διυδροχοληκαλσιφερόλη, ρενίνη και ερυθροποιητίνη, ουσίες που μπορεί να παραχθούν από τα νεοπλασματικά κύτταρα όπως και παράγοντες που εμφανίζουν δράση σαν την παραθορμόνη, το γλυκαγόνο τις γοναδοτροφίνες και την ινσουλίνη (30). Έτσι, παρανεοπλασματική ερυθροκυττάρωση παρουσιάζεται σε 3-10% των ασθενών (29), η υπερασβεστιαιμία σε 3-13 % (31), υπέρταση σε 40% (29). Ας σημειωθεί οτι η υπερασβεστιαιμία μπορεί να δηλεί οστικές μεταστάσεις, η δε υπέρταση απόφραξη της νεφρικής αρτηρίας από τον όγκο.

Χαρακτηριστικό είναι το σύνδρομο που περιέγραψε ο Staufer το 1961που περιλαμβάνει ηπατική δυσλειτουργία μη νεοπλασματικής αιτιολογίας που αναστρέφεται μετά την  νεφρεκτομή.

Η ύπαρξη ενός παρανεοπλασματικού συνδρόμου δεν σημαίνει κακή πρόγνωση της νόσου. Η παραμονή όμως μετά τη θεραπεία-νεφρεκτομή ή επανεμφάνισή του σημαίνει πολύ κακή πρόγνωση (32). 

Στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα οι συχνότερα υπολογιζόμενες εργαστηριακές παράμετροι είναι:

  • Αιμοσφαιρίνη και ταχύτητα καθίζησης ερυθρών: πρόγνωση
  • Κρεατινίνη ορού: συνολική νεφρική λειτουργία
  • Αλκαλική φωσφατάση: ηπατικές, οστικές μεταστάσεις 
  • Ασβέστιο ορού: παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις, μεταστάσεις

Η παρακολούθηση της διακύμανσης των τιμών αυτών προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά σχετίζονται με την πορεία της νόσου.

6. ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα είναι ιδιαίτερα ανθεκτικό στις μη χειρουργικές θεραπευτικές προσεγγίσεις, όπως η ακτινοβολία, η χημειοθεραπεία, οι ορμονικοί χειρισμοί και η ανοσοθεραπεία. Μόνο το ριζικό χειρουργείο μπορεί να προσφέρει το επιθυμητό ογκολογικά αποτέλεσμα της ίασης της νόσου (59). ΟΙ πιθανότητα της ίασης με το χειρουργείο εξαρτώνται πρωταρχικά από το στάδιο του νεοπλάσματος και δευτερευόντως από το βαθμό διαφοροποίησής του (60).

Θεραπεία εκλογής για τον εντοπισμένο νεφροκυτταρικό καρκίνο αποτελεί η ριζική νεφρεκτομή. Η ριζική νεφρεκτομή διαφέρει από την απλή νεφρεκτομή στην απολίνωση του νεφρικού μίσχου ως πρώτο βήμα στην επέμβαση, με στόχο το βέλτιστο ογκολογικό αποτέλεσμα με την αποφυγή διασποράς καρκινικών κυττάρων κατά τους χειρισμούς παρασκευής του νεφρού. Επίσης αφαιρείται ο νεφρός en block με την περιτονία Gerota, το περινεφρικό λίπος, προφανώς, και το σύστοιχο επινεφρίδιο (61). Η προσπέλαση στο νεφρό μπορεί, ανάλογα με την προτίμηση του χειρουργού και το μέγεθος, την εντόπιση και την επέκταση του όγκου, να είναι πρόσθια-διαπεριτοναϊκή, οσφυϊκή ή θωρακοκοιλιακή. Σε περίπτωση ύπαρξης μικρού, μικρότερου των 4 εκατοστών, περιφερικού όγκου μερική νεφρεκτομή μπορεί να εκτελεσθεί, αν και το αποτελέσματά της είναι ακόμη ύπό έρευνα (62). Σε περιπτώσεις ανάπτυξης νεφροκυτταρικού καρκινώματος σε μονήρη νεφρό ή σε αμφοτερόπλευρη εντοπισή του η μερική νεφρεκτομή μπορεί να έχει ιδιαίτερη θέση. Η επινεφριδιεκτομή είναι επιβεβλημένη στην περίπτωση προεγχειρητικής απόδειξης συμμετοχής του επινεφριδίου, η σε ευμεγέθη όγκο του άνω πόλου του νεφρού (63). Ο λεμφαδενικός καθαρισμός των λεμφαδένων των νεφρικών πυλών αν και είναι ένα χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για τον ακριβή προσδιορισμό του σταδίου της νόσου, δεν έχει αποδειχτεί ότι είναι απαρ5αίτητος επειδή προσφέρει στον έλεγχο της νόσου και την τελική επιβίωση του ασθενούς (64).

Ο εμβολισμός της νεφρικής αρτηρίας μπορεί να επιλεγεί προεγχειρητικά με στόχο τη σμίκρυνση μεγάλων αγγειοβριθών όγκων, ή μπορεί να προσφέρει στον έλεγχο της αιμορραγίας και του πόνου σε ανεγχείρητα νεφροκυτταρικά καρκινώματα. Στα πλαίσια της παρηγορητικής θεραπείας μπορεί να εκτελεσθεί νεφρεκτομή μόνη ή σε συνδυασμό με άλλες πρόσθετες θεραπείες – λ.χ. ανοσοθεραπεία (65).

Περίπου 20% των ασθενών με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα έχουν συμμετοχή της νεφρικής φλέβας και 5% επέκταση στην κάτω κοίλη φλέβα. Αν δεν υπάρχει διήθηση του τοιχώματος των αγγείων η πρόόγνωση είναι ευνοϊκή και συνιστάται η εκτέλεση νεφρεκτομής με σύγχρονη αφαίρεση του νεοπλασματικού εμβόλου.

Ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα σε ποσοστό 20%-30% μπορεί να παρουσιαστούν με μεταστατική νόσο (3),(4) και ένα σημαντικό ποσοστό μπορεί να έχει υποκλινικές μεταστάσεις. Περίπου 2% κατά τη διάγνωση παρουσιάζουν μονήρη, συμπαγή, συνήθως πνευμονική, μετάσταση. Στην περίπτωση αυτή επιβάλλεται η εκτομή της μεταστατικής εστίας παράλληλα με τη νεφρεκτομή, όπως και ενδύκνειται η χειρουργική αφαίρεση μονήρους βλάβης που εμφανίζεται μεταγενέστερα από την αρχική διάγνωση και αντιμετώπιση του καρκίνου του νεφρού. Η άποψη που επικρατούσε παλαιότερα ότι η νεφρεκτομή συμβάλλει στην υποστροφή της μεταστατικής νόσου, σήμερα έχει αποδειχτεί ότι ισχύει σε ποσοστό μόνο 1,7%.

Η μεταστατική νόσος έχει πολύ κακή πρόγνωση και ιδιαίτερο πεδίο έρευνας αποτελεί η χρήση της ανοσοθεραπείας (65), (66). Η ιντερφερόνη-α φαίνεται να παρουσιάζει ανταπόκριση της τάξης του 15-20%, ενώ η ιντερλευκίνη-2 15-30%. Η γονιδιακή θεραπεία και η χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι αντικείμενα κλινικών ερευνών.

Η πρόγνωση των ασθενών με εντοπισμένο νεφροκυτταρικό καρκίνο (Τ1) μετά τη νεφρεκτομή είναι εξαιρετική, σε αντίθεση με αυτή των ασθενών με μεταστατική νόσο, που ουσιαστικά εμφανίζουν μηδαμινά ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης και η θνητότητα εντός του πρώτου χρόνου ξεπερνά το 50%. 

7. ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα περιλαμβάνει μια σειρά ξεχωριστών νοσολογικών οντοτήτων με μια ευρεία γκάμα βιολογικής και κλινικής συμπεριφοράς, που κυμαίνεται από τη σχετικά ήπια και βραδέιας εξέλιξης έως την εξαιρετικά επιθετική και κακοήθη.

Προγνωστικός παράγοντας είναι ένα χαρακτηριστικό ή ένας δείκτης που μπορεί να χαρτογραφήσει την πορεία ή την κατάληξη μιας νοσολογικής διαδικασίας. Τα χαρακτηριστικά ενός προγνωστικού δείκτη είναι η δυνατότητα ευρείας εφαρμογής του, η στατιστική του σημαντικότητα, η ανπαραγωγιμότητά του, η ανεξαρτησία του από άλλους παράγοντες, η υπεροχή του σε προγνωστική αξία από άλλους δείκτες και η κλινική του συνάφεια.  Η ακριβής αξιολόγηση προγνωστικών δεικτών είναι βασικής σημασίας στην αντιμετώπιση των ασθενών με νεφροκυτταρικό καρκίνο. Τούτο γιατί δεν είναι μόνο απαραίτητη για την επιλογή και το σχεδιασμό της θεραπευτικής μας προσέγγισης αλλά και για την πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου. Παρότι κλινικοί, απεικονειστικοί και ιστοπαθολογικοί παράγοντες αποτελούν πολύτιμα εργαλεία της διαδικασίας αυτής οι νεώτερες έρευνες επικεντρώνονται σε εργαστηριακές παραμέτρους, ιδίως στο χώρο της μοριακής βιολογίας και γενετικής,  με στόχο την ταυτοποίηση παραγόντων που θα συμβάλλουν καθοριστικά στην προγνωστική αξιολόγηση των ασθενών (67).

Η πρόγνωση του νεφροκυτταρικού καρκινώματος υπολογίζεται με την αξιολόγηση προγνωστικών παραγόντων, που μπορούν να ταξινομηθούν σε τρεις κατηγορίες: α)σχετιζόμενοι με τους ασθενείς, β)σχετιζόμενοι με τον όγκο (μακροσκοπικοί, μικροσκοπικοί και μοριακής βιολογίας) και γ)σχετιζόμενοι με τη θεραπεία (68).

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Α Αρκετοί προγνωστικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με τους ασθενείς συνεπάγονται κακή πρόγνωση (69):

  • παρουσίαση με κλινική συμπτωματολογία
  • σημαντική απώλεια βάρους
  • κακή γενική κατάσταση
  • αναιμία
  • αυξημένη Ταχύτητα Καθίζησης Ερυθρών
  • αυξημένη C- αντιδρώσα πρωτεϊνη (CRP)

Σε μεταστατική νόσο ιδιαίτερη αξία έχουν:

  • απώλεια βάρους
  • υπερασβεστιαιμία
  • αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (70)
  • αυξημένη φερριτίνη ορού (71)

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Γ Ο μόνος παράγοντας σχετιζόμενος με τη θεραπεία με σαφή προγνωστική αξία είναι η παρουσία υπολειπόμενης νόσου μετά τη χειρουργική θεραπεία (68).

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Β Προγνωστικοί δείκτες σχετιζόμενοι με τον όγκο είναι (72), (73), (74):

  • στάδιο (stage-σταδιοποίηση ΤΝΜ)
  • διήθηση χειρουργικών ορίων
  • βαθμός διαφοροποίησης του όγκου (grade)
  • ιστολογικός τύπος
  • αρχιτεκτονική του όγκου (σαρκωματοειδής)

Σε μεταστατικούς όγκους:

  • αριθμός μεταστάσεων
  • δυνατότητα χειρουργικής αφαίρεσης
  • εντόπιση μεταστάσεων

Οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενοι προγνωστικοί δείκτες είναι το στάδιο, ο βαθμός διαφοροποίησης και ο ιστολογικός τύπος. Πρόσφατα έχουν προταθεί διάφοροι προγνωστικοί δείκτες, κυρίως ανοσοϊστοχημικοί, που σχετίζονται με την πυκνότητα του DNA (flow cytometry/ image analysis), τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) και την αγγειογένεση του όγκου. Κάποιοι από αυτούς αναφέρονται στον πίνακα που ακολουθεί και αποτελούν αντικείμενο επιστημονικής έρευνας.

______________________________________________________________

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΑΝΟΣΟΙΣΤΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΟ ΝΚΚ

Ογκοπρωτεϊνες

  • p27: η ελαττωμένη έκφρασή της κακός ΑΠΔ
  • c-myc, p53, bcl-2, pRB, mdm2, p53/mdm2: συσχέτιση με χειρότερη πρόγνωση, όχι ΑΠΔ
  • p53: συσχέτιση με grade, stage και (χρωμόφοβα και θηλώδη) με επιβίωση
  • p14, p16, c-erb-B2?
  • FHIT: ελαττώνεται σε καρκινογένεση, αλλά συσχετίζεται με εξέλιξη νόσου

Δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού

  • Ki-67/MIB1: ΑΠΔ επιβιώσεως
  • PCNA
  • Αποπτωτικός δείκτης: ΑΠΔ επιβιώσεως
  • CD34/CD31/FVIII (αγγειογένεση): συσχέτιση με χαμηλή επιβίωση, όχι ΑΠΔ

Μόρια κυτταρικής προσκολλήσεως

  • CD44: συσχετίζεται με μεταστατική ικανότητα, ΑΠΔ επιβιώσεως
  • Διάσπαση ΒΜ (λαμινίνη, κολλαγόνο IV): κακό προγνωστικό στοιχείο
  • MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2: συσχετίζονται με κακή πρόγνωση και χαμηλή επιβίωση

Αυξητικοί παράγοντες

  • VEGF (R1/R2): παίζουν ρόλο στην αγγειογένεση του ΝΚΚ, συσχετίζεται με εξέλιξη νόσου
  • EGR-r (υψηλή έκφραση):συσχέτιση με grade, stage, ανταπόκριση στην ιντερφερόνη
  • MUC1 βλέννη: θετική συσχέτιση με μεταστάσεις
  • IL-10, IL-4, IL-6 (αυτοκρινείς αυξητικοί παράγοντες για το ΝΚΚ): η έκφραση του γονιδίου της σχετίζεται με αυξημένη μεταστατική ικανότητα

Προγνωστικοί παράγοντες ανταποκρίσεως στην ανοσοθεραπεία

  • HLA-II: συσχέτιση αυξημένης εκφράσεως με ανταπόκριση

Πρωτεΐνες σχετιζόμενες με την αντίσταση στην χημειοθεραπεία

  • Συσχέτιση με την έκφραση πρωτοογκογονιδίων
  • Ρ-170: γρήγορη υποτροπή

______________________________________________________________

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of a world-wide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993; 54: 594-606.
2. Mc Credie M. Bladder and kidney cancers. Cancer Surv 1994; 19: 343-368.
3. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM Renal cell carcinoma. N Eng J Med 1996; 335: 865-875
4. Johnsen JA, Hellsten S. Lymphatogenous spread of renal cell carcinoma; an autopsy study. J Urol 1997; 157: 450-453.
5. Wynder FI, et al Epidimiology of adenocarcinoma of the kidney. J Nat Cancer Inst. 1974; 53: 16-18 
6. Paganini- Hill A, Ross RK, Henderson BE: Epidemiology of renal cancer. Diagnosis and Management of Genitourinary cancer, Skinner D.G., Lieskovsky G. (edit) Saunders, 1988, p 33.
7. Dreicer R, Williams RD. Renal parenchymal neoplasms. In Smith’s General Urology, Appleton and Lange 1992, p.361
8. La Vecchia C et al. Smoking and renal cell carcinoma. Cancer Res 1990; 50 :5231
9. Yu M.C., et al. Cigarette smoking, obesity, diuretic use and coffee consumption as risk factors for renal cell carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 1985; 77:351
10. Truong CD, Krishman B, et al. Renal neoplasms in acquired cystic disease. Am. J Kidney Dis. 1995; 26: 1-12.
11. Cohen A.J. et al. Hereditary renal cell carcinoma associate with a chromosomal translocation. N. Engl. J. Med.1979;301:592
12. Drabkin H.A. et al Translocation of c-myc in the hereditary renal cell carcinoma associated with a t(3:8) ( p 14:2, p 24,13) chromosomal translocation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985;82:6980
13. Yoshida HA et al. Rearrangement of chromosome 3 in renal cell carcinoma. Cancer Genet cytogenet., 1986;19:351.
14. Neuman HPH, Bender BU, Berger DP et al. Prevalence, morphology and biology of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma. J. Urol. 1998;160:1248-54.
15. Presti JC, Moch H, Gelb AB et al. Initiating Genetic events in small renal neoplasms detected by comparative genomic hybridization. J Urol 1998;160:1557-61
16. Makay B., Ordonez EG, Khoursland J. The ultrastructure and immunocytochemistry of renal cell carcinoma. Ultrastruct Pathol 1987; 11: 483
17. Hothofer H. Immunohistology of renal cell carcinoma. Eur. Urol 1990; 18: 15(suppl.)
18. de Kernion JB Renal tumors. In Cambell’s Urology, SUB. Saunder’s Co.,1998,p.2295
19. Motzer RJ, Bancer NH, Nanus DM Renal cell carcinoma N Eng J Med 1996; 355: 865-875
20. Storkel S., Enle E, AdlankanK, Amin M, Bostowick D Classification of renal carcinoma Cancer 1997;80 :987-989
21. Zambrano NR, Lubensky IA, Merino MJ, Linehan WM, Walter MC histopathology and molecular genetics of renal tumours. Toward unification of a classification system J Urol 1999; 162: 1246-1258
22. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas c Prognostic significance of morphologic parameters in Renal Cell Carcinoma Am J Surg Pathol 1982; 6: 655-663
23. Bennington JL, Beckwith JB Atlas of tumour pathology: Tumours of the kidney, renal pelviw and ureter AFIP, Washington DC 1975
24. Μiddleton RG Surgey for metastatic renal cell carcinoma J Urol 1967; 97: 973-976.
25. Siminovitch JMP, Montie JE, Straffon RA Prognostic indicators in renal carcinoma. J Urol 1983; 130: 20-25
26. Cocket ATK Lymphatic network of the kidney. Anatomic and physiologic considerations. Urology 1977; 9:125.
27. Bechtold RE, Zagoria RJ Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol Clin N Am 1997; 24:507-510
28. Newhouse JH The radiologic evaluation of the patient with renal cell cancer. Urol. Clin N Am 1993; 20: 231-246       
29. Sufrin G, Chasan S, Golio A Murphy GP: Paraneoplastic and serologic syndromes of renal adenocarcinoma. Semin Urol 1989;7:158
30. Mangin M, Webb AC, Dreyer BE, et al: Identification of a cDNA encoding a parathyroid hormone-like peptide from a human tumor associated with humoral hypercalcemia of malignancy. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:597
31. Kemp BE, Moseley JM, Rodda CP, et al: Parathyroid hormone- related protein of malignancy: Active synthetic fragments. Science 1987;238:1568
32. Robson CJ: The natural history or renal cell carcinoma. Prog Clin Biol Res1982;100;447
33. Storkel S., Eble JN, Adlaha K.,et.al. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No1: Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80: 987-989
34. Bosrwick DG, Murphy GP. Diagnosis and prognosis of renal cell carcinoma: Highlights from an international consensus workshop. Semin. Urol Oncol. 1998; 16: 46-52
35. Bostwick DG, Eble JN. Diagnosis and classification of renal cell carcinoma. Urol. Clin.  North Am. 1999;26 :627-635
36. Storkel S. Epithelial tumors of the kidney: Pathological subtyping and cytogenetic correlation. Urologe A 1999; 38: 425-432
37. van den Berg E, Dijkhuizen T, Oosterhuis JW, et al. Cytogenetic classification of renal cell cancer. Cancer Genet Cytogenet 1997; 95: 103-107
38. Markovic- Lipkovski J, Brasanac D, Todorovic V, et al. Immunomorphological characteristics of renal cell carcinoma. Histol Histopathol 1995; 10: 651-659
39. Waldherr R, Schwechheimer K. Co-expression of cytokeratin and vimentin intermediate-sized filaments in renal cell carcinomas: Comparative study of the intermediate-sized filament distribution in renal cell carcinomas and normal human kidney. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1985; 408: 15-27
40. Sim SJ, Ro JY, Ordonez NG, et al. Metastatic renal cell carcinoma to the bladder: a clinicopathologic and immunoistochemical study. Mod Pathol 1999; 12: 351-355
41. Amin MB, de Peralta-Venturina MN, Ro JY, et al. Clear cell sarcoma of the kidney in an adolescent and in young adults; A report of four cases with ultrastructural, immunoistochemical and DNA flow cytometric analysis. Am J Surg Pathol 1999; 23: 1455-1463
42. Gaffey MJ, Mills SE, Askin FB, et al. Clear cell tumor of the lung; a clinicopathologic, immunoistochemical and ultrastructural study of eight cases. Am J Surg. Pathol 1990; 14: 248-259
43. Amo-Takyi BK, Handt S, Gunawan B, et al. A cytogenetic approach to the differential diagnosis of metastatic clear cell carcinoma. Histopathology 1998; 32: 436-443
44. Yoshida K, Moriguchi H, Sumi S, et al.  Alterations of asparagin- linked sugar chains of N-acetyl beta-D-hexosaminidase during human renal oncogenesis: A preliminary study using serial lectin affinity chromatography. J Chromatogr B  Biomed Sci Appl 1999; 723: 75-80.
45. Avery AK, Beckstead  J, Renshaw AA, Corless CL. Use of  antibodies to RCC and CD10 in the differential diagnosis of renal neoplasms. Am J Surg Pathol 2000; 24: 203-210
46. Bonsib SM, Bromley C, Lager DJ. Renal oncocytoma: Diagnostic utility of cytokeratin-containing globular filamentouw bodies. Mod Pathol 1991; 4: 16-23
47. Leroy X, Moukassa D, Copin MC, et. al. Utility of cytokeratin 7 for distinguishing chromophobe renal cell carcinoma from renal oncocytoma. Eur Urol 2000;37 :484-487.
48. Cochant-Priollet B, Molinie V, Bougaran J, et al. Renal cell carcinoma and oncocytoma: A comperative morphologic, histochemical, and immunoistochemical study of 124 cases. Arch Pathol Lab Med 1997; 121: 1081-1086.
49. Fischer C, Georg C, Kraus S, et al. CD44s, E-cadherin, and PCNA as markers for progression in renal cell carcinoma. Anticancer Res 1999; 19: 1513-1517
50. Fujita J, Takenawa J, Kaneko Y, et al. Anti-interleukin-6 (IL-6) therapy of interleukin producing renal cell carcinoma. Hinyokika Kiyo 1992; 38: 1333-1336
51. Li N, Tsuji M, Kanda K, et al. Analysis of CD44 isoform v10 expression and its prognostic value in renal cell carcinoma. BJU Int 2000; 85: 514-518
52. Amin MB, Corless CL, Renshaw AA, et al. Papillary (chromophil) renal cell carcinoma: Histomorphologic characteristics and evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 62 cases. Am J Surg Pathol 1997; 21: 621-635
53. Renshaw AA, Corless CL. Papillary Renal Cell carcinoma: Histology and immunoistochemistry. Am J  Surg Pathol 1995; 19: 842-849
54. Renshaw AA, Zhang H, Corless CL,et al. Solid variants of papillary (chromophil) renal cell carcinoma: clinicopathologic and genetic features. Am J Surg Pathol 1997; 21: 1203-1209
55. Akhtar M, Kardar H, Linjawi T, et al. Chromophobe cell carcinoma of the kidney: A clinicopathologic study of 21 cases. Am J Surg Pathol 1995; 19: 1245-1256
56. Mai KT, Burns BF. Chromophobe cell renal carcinoma and renal cell neoplasms with mucin-like changes. Acta Histochem 2000; 102: 103-113.
57. Taki A, Nakatani Y, Misugi K, et al. Cromophobe cell renal carcinoma: An immunoistochemical study of 21 Japanese cases. Mod Pathol 1999; 12: 310-317
58. Srigley JR, Ebley JN. Collecting duct carcinoma of the kidney. Semin Diagn Pathol 1998; 15: 54-67.
59. Godley PA, Stinchcombe TE. Renall cell carcinoma. Curr Opin Oncol 1999; 11: 213-217
60. Giberti C., Oneto F, Martorana G, Rovida S, Carmignani G. Radical nephrectomy  for renal cell carcinoma: Long-term results and Prognostic factors on a series of 328 Cases. Eur Urol 1997; 31: 40-48
61. Marshall FF, Syeinberg GD, Pound CR, Partin AW. Radical surgery for renal cell carcinoma: caval neoplastic excision, adrenalectomy, lymphadenectomy, adjacent organ resection. World J Urol 1995; 13: 159-162.
62. Novick AC. Nephron-sparing Surgery for renal cell carcinoma. B J Urol 1998; 82: 321-324
63. Wunderlich H, Schlichter A, Reichelt O et al. Real indications for adrenalectomy in Renal Cell Carcinoma. Eur.Urol. 1999; 35 : 272-276
64. Schaufhauser W, Ebert A, Brod J, Petsch S, Schrott KM. Lymph node involvement in renal cell carcinoma and survival chance by systematic lymphadenectomy  Anticancer Res 1999 ; 19: 1573-1578
65. Figlin RA. Renal cell carcinoma: Management of advanced disease. J Urol 1999 Feb; 161(2): 381-387
66. Ravi R, Oliver RT. Recent Progress in Cytokine therapy for renal cell cancer: a case for the European Organization for research and treatment of Cancer Adjuvant Cytokine Trial in patients with Poor-risk Renal cell cancer after maximum Debulking Surgery. BJU Int 1999; 83: 219-221.   
67. Gelb AB. Renall cell carcinoma. Current prognostic factors. Cancer 1997; 80: 981-986.
68. Strigley JR, Hutter RV, Gelb AB, Hensos DE, et al. Current Prognostic Factors- Renal cell carcinoma. Cancer 1997; 80 :992-994.
69. Thrasher JB, Paulson DF. Prognostic Factors in renal cell cancer. Urol Clin North Am 1993; 20 :247-262
70. Gold PJ, Fefer A, Thompson JA. Paraneoplastic manifestations of renal cell carcinoma. Semin Urol Oncol 1996; 14: 216-222
71. Ozen H, Uygur C, Sahin A, Ergen A, Remzi D. Clinical significance of serum ferritin in patients with renal cell carcinoma. Urology 1995; 46: 494-498
72. Medeiros LJ, Gelb AB, Weiss LM. Renal Cell Carcinoma. Prognostic significance of morphologic parameters in 121 cases. Cancer 1998; 61: 1639-1651
73. Weiss LM, Gelb AB, Medeiros LJ. Adult renal epithelial neoplasms. Am J Clin Pathol 1995; 103: 624-635
74. Tomera KM, Farrow GM, Lieber MM. Sarcomatoid renal carcinoma. J Urol 1983; 130: 657-659